癫痫性脑病研究进展

                                                   转载自 杨志仙 张月华 临床神经电生理

癫痫性脑病(EE)是由癫痫性异常引起的进行性脑功能障碍。现对EE概念的认识过程及分类进行介绍，并对各类EE的临床、病因学、脑电特征、长期预后及治疗进展进行综述。 

1、对EE概念的认识

脑病的术语一直以来被应用于医学的许多领域，其涵盖了整个大脑的许多问题。脑病不指单个的疾病，而是一组全面脑功能障碍的综合征，可由多种不同疾病引起。脑病的标志是存在精神状态的改变，同时可伴随多种神经系统症状和体征。癫痫发作可以是脑病的症状，抗癫痫药可能成为中毒性脑病的病因。而EE则必须是癫痫性活动本身导致精神和神经功能的下降。 

2001年国际抗癫痫联盟(ILAE)定义EE为癫痫性异常本身引起的进行性脑功能障碍。2006年Engel 定义EE为“证据提示或支持在综合征的演变过程中(不是一个基础代谢、退行性或脑炎的过程)，涉及癫痫相关性神经发育或神经退行性过程”，从而在EE的致病谱中排除了进行性的特异性病因。Engel 同时还强调“区分是由于癫痫的病因、药物治疗还是癫痫本身所致的缺陷非常重要，但这很难做到，因此，很多EE仍为理论上的”。2010年1LAE工作组的报告指出“EE的概念在逐渐被接受和采用，EE体现了癫痫性活动本身导致了严重的认知和行为损伤、超出了基础病理学(如皮质畸形)单独所致的预期损伤，并随着时间的推移而加重。这些损伤可以是全面性的或更多为选择性的。虽然某些综合征常被称为EE，但癫痫发作和癫痫的脑病效应可以发生在任何形式的癫痫”。

2、EE的分类、电-临床特征及病因学研究进展

目前ILAE对EE进行了分类，并命名了8种癫痫综合征属于EE，分别为起病于新生儿早期的早期肌阵挛脑病(EME)和大田原综合征(OS)，起病于婴儿期的West综合征和Dravet综合征，起病于婴儿和儿童早期的非进展性脑病中的肌阵挛持续状态，起病于儿童与青少年时期的Lennox—Gastaut综合征(LGS)、Landau—Kleffner综合征(LKS)和癫痫伴慢波睡眠期持续棘慢波(CSWS)，见表1。随着研究的深入，婴儿游走性局灶性癫痫和伴多个独立棘波灶的严重癫痫也被推荐归纳入EE的范畴。对上述10种中的前9种EE具体分述如下

2.1EME由Aicardi和Gotieres在1978年首次报道 

临床特征

出生3个月内出现癫痫发作，通常为新生儿期，也可早到出生数小时。特征性癫痫发作形式为游走性、局灶性肌阵挛，可表现为颜面部、四肢、手指、眼睑的局部肌阵挛，发作频繁，有时呈持续状态，清醒期和睡眠期均可发生。少数为全面性肌阵挛，表现为快速前倾、点头或屈膝等。超过80％的病例除肌阵挛发作外，还可出现凝视或自主神经功能障碍为表现的局灶性发作。出生3～4个月，发作类型可演变为癫痫性痉挛。 

病因学

代谢性和遗传学病因较结构性异常更为常见，其中非酮症高甘氨酸血症多见，其他如吡哆醇依赖症或磷酸吡哆醛依赖症、有机酸尿症和氨基酸病也应考虑，但超过50％的患者病因仍未明。 

脑电图(EEG)表现

发作问期EEG为特征性暴发抑制图形，睡眠期更显著，而OS的暴发抑制图形在清醒和睡眠状态持续存在。出生3～5个月，EEG演变为不典型高度失律或伴背景活动减慢的多灶性癫痫样放电，高度失律图形可持续数月最终又恢复暴发抑制图形。发作期EEG常与游走性肌阵挛无对应关系，局灶性发作或癫痫性痉挛时的EEG与其他非综合征病例相似。 

长期预后

长期预后差，约50％出生第1年死亡，存活者存在严重智力运动发育障碍。 

2.2OS由Ohtahara在1976年首次报道 

临床特征

常于出生3个月内出现癫痫发作，出生10 d左右最为常见，也可早至出生数小时，主要发作形式为强直痉挛，清醒和睡眠状态下均可出现，孤立或成串发生，随病情进展，可出现各种不同发作类型。 

病因学

病因众多，其中大脑结构性异常最为常见，包括半侧巨脑综合征、胼胝体发育不良等，非酮症高甘氨酸血症、吡哆醇依赖症、细胞色素C氧化酶缺乏等代谢异常也可导致本病。13％～38％的患者存在STXBPl基因突变，此类患儿在婴儿期常发展为阵发性运动障碍。少数患者发现由ARX、CDKl5、SLC25A22基因突变导致发病。

脑电图(EEG)表现

发作间期EEG特征为清醒和睡眠状态持续存在暴发抑制图形。随病程演变，暴发抑制图形演变为高度失律、多灶性异常或背景有改善的周期样图形。一侧结构性异常者可出现局灶性慢波、发作间期局灶性棘波、一侧高波幅暴发等。1岁后EEG表现为弥漫性背景变慢及广泛性或局灶性快波活动暴发。与其他病因相比，存在STXBPl突变患儿的EEG暴发抑制持续时间更长。发作期EEG：强直痉挛与暴发抑制的暴发段对应，局灶性发作对应局灶节律性活动，发作起始可涉及任何脑区，没有特异性的定位。

长期预后表现

预后通常很差，部分患儿死于婴儿期，无论癫痫是否控制，存活者均有不同程度的智力运动功能受损。Yamatogi和Ohtahara在一组早期诊断为OS的患儿中发现，约75％的患儿随着年龄增长转变为婴儿痉挛，随后约12％的患儿转变为LGS，EEG也发生相应的转变，由暴发抑制转变为高度失律，再转变为慢的棘慢波。 

2.3婴儿痉挛由West首次报道，是第1个被报道的EE

临床特征

3～8个月时起病，临床表现为两臂前举、头和躯干向前屈曲(屈曲型)，少数病例向背侧呈伸展位(伸展型)及混合型，有时发作仅表现为一些细微的动作如眼偏斜或上视、挤眼、眼球转动、打哈欠、面部怪相等。大多为丛集性成串发作，多于刚睡醒或入睡时发生，也可出现在睡眠中。除癫痫性痉挛外，还可有其他形式的癫痫发作，特别是局灶性发作在本病并不少见，可出现在癫痫性痉挛起病前、同时或发作完全停止之后，2种发作还常见以不同的先后顺序出现在一次发作性事件中。 

病因学

病因多样，包括结构性、代谢性和遗传性病因。表现为头向一侧偏转、不对称上肢屈曲或伸展的不对称痉挛常提示为一侧结构性异常。先天性神经系统发育异常或结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC)患者占一半以上，15％的患者源于包括21三体综合征和18三体综合征在内的染色体异常。近年来逐渐认识到有10种基因突变可以导致婴儿痉挛，包括STXBPl、CDKL5 7 ARX?MeCP2PNK?MAGl2 7 FOXGI?GRIN2A?GRINl和SPTNAl基因。 

脑电图(EEG)表现

发作间期EEG的背景活动多为高度失律，典型特征为在弥漫性不规则中-高波幅混合慢波上，夹杂大量杂乱多灶性棘波、尖波，左右不对称、不同步，完全失去正常的脑电节律，可在清醒和睡眠期持续存在，但在睡眠期更明显。典型高度失律多见于病程早期与婴儿期，1岁以后随年龄增长，异常程度减轻，高度失律在清醒期逐渐减少，但睡眠期依然存在，可出现节律性棘慢波发放，提示临床和EEG逐渐向LGS转型。发作期EEG：癫痫性痉挛发作期EEG至少有1 1种图形，最常见为高波幅额区为著的广泛性一过性慢波、随后伴低波幅快活动及弥漫性电压衰减。其他图形按出现率由高到低依次有广泛性尖慢波、广泛性尖慢波伴随电压衰减、仅为电压衰减、广泛一过性慢波、电压衰减复合快波活动、广泛性慢波伴随电压衰减和复合快波活动、电压衰减伴节律性慢波、仅为快波活动、棘慢波伴随电压衰减和复合快波活动、电压衰减和复合快波活动伴随节律性慢波等。

长期预后表现

长期预后取决于病因，特发性者预后较症状性者为佳。约90％的患者有智力落后，50％～60％患者以后出现其他形式的癫痫发作，并可转为LGS。

2.4Dravet综合征由Dravet在1978年首次报道

临床特征

1岁以内以热性惊厥(febrile seizure，FS)起病，多在出生6个月左右，表现为长时间的一侧性或全面阵挛发作，28％有癫瘌持续状态。1～4岁出现无热惊厥，包括局灶性发作、不典型失神及肌阵挛等多种类型，但并非所有患者均出现肌阵挛发作或不典型失神发作。体温升高常为发作诱因，如发热、洗热水澡等。抗癫痫药如拉莫三嗪、卡马西平、苯妥英钠常会加重发作而提示本病的可能。

病因学

约70％患者存在SCNlA基因突变，少数SCNlA基因突变筛查阴性的女性患儿发现PCDHl9基因突变。约30％的患儿目前仅为临床诊断而未发现基因突变。

脑电图(EEG)表现

EEG随年龄而演变，起病1年内发作间期EEG正常或背景非特异性变慢。1岁以后出现明显异常，背景活动逐渐变慢，在2—5岁发作间期癫痫样放电增多，出现局灶性、多灶性及广泛性癫痫样放电，部分可有光阵发反应。发作期EEG依据发作类型而不同。半侧阵挛或局灶性发作继发全面性发作为局灶起始节律性放电，不典型失神EEG为广泛性2-4 Hz棘慢波节律性暴发，全面性肌阵挛发作对应广泛性棘慢波暴发，游走性、片段性肌阵挛没有相对应的EEG放电。 

长期预后表现

起病前发育正常，起病后出现智力发育落后、60％有共济失调、20％有锥体束征，预后有表型差异型，但总体长期预后差，50％智力严重受损，25％治疗轻度到中度受损，罕见病例智力正常。频繁的难治性癫痫发作和反复难治性癫痫持续状态存在于整个儿童时期，成年后逐渐改善，但惊厥发作仍持续存在，发热仍可诱发癫痫发作。病死率高达10％，常死于惊厥相关的并发症。

2.5非进展性脑病中的肌阵孪持续状态 

临床特征

婴儿和儿童早期起病，高峰年龄为1岁。起病的癫痫发作常为局灶运动性发作，还可出现肌阵挛失神、粗大肌阵挛、少见的全面性或半侧阵挛发作，肌阵挛发作常为多灶性且易被惊吓诱发，常反复出现肌阵挛持续状态。 

病因学

半数病例主要为Angelman综合征和4P综合征，其他如缺氧缺血性脑病、皮层发育不良也有报道。

脑电图(EEG)表现

发作间期EEG为背景活动变慢及多灶性癫痫样放电，睡眠期有时接近持续放电。发作期EEG为广泛性慢的棘慢波发放。

长期预后表现

预后差，常发展为严重的神经功能和智力发育缺陷，肌阵挛持续状态随年龄改善，但很少达到正常状态。

2.6LGS由Lennox和Gastaut在1960年首次报道 

临床特征

以三联征为特征：多种形式的难治性癫痫发作包括强直、失张力及不典型失神发作为主，认知和行为异常，脑电图显示棘波节律和广泛性慢的棘慢波暴发。起病年龄1～8岁，3～5岁为高峰年龄。强直发作对本病最具特征性，发作频繁，约2／3有癫痫持续状态。肌阵挛发作及局灶性发作也可出现，但不作为诊断或排除诊断所必备条件。

病因学

病因多样，1／3儿童病因未明，结构性损伤为常见病因，包括皮质发育不良、缺氧缺血性脑病或其他脑血管疾病、TSC，遗传性和代谢性疾病较为少见。

脑电图(EEG)表现

起病初期发作间期EEG显示背景变慢，变慢的程度与智力损伤相关。广泛性1.5—2.5Hz棘慢波为特征，14％～18％的患儿可出现局灶和多灶性放电。发作期EEG依据发作类型而不同。不典型失神发作为广泛性慢棘慢波持续发放；强直发作为广泛性电压衰减或低波幅快波节律阵发，呈波幅增高趋势；失张力发作为广泛性棘慢波及多棘慢波阵发、广泛性电压衰减、或快波活动。 

长期预后表现

长期预后差，难治性癫痫发作随着时间有所改善，但不能完全缓解，80％～90％成年后仍有癫痫发作，5％死于癫痫持续状态，大部分有严重认知行为障碍。由婴儿痉挛演变而来者预后更差。 

2.7LKS由Landau和KIeffner在1957年首次报道 

临床特征

又称获得性癫痫性失语，表现为获得性言语听觉失认以及其他明显的语言缺陷，常伴其他认知和神经心理行为障碍。起病多在2～8岁，男多于女。75％的患儿可有癫痫发作，但一般发作频率低，发作形式主要有全面强直阵挛发作及局灶性发作。癫痫发作可出现于失语之前、之后或同时发生。 

病因学

学起病前神经影像学和发育正常，没有已知的病因。大样本的研究发现GRIN2A基因可见于20％的LKS患者，语言功能受损越严重者越易存在此基因的突变。

脑电图(EEG)表现

表现发作问期EEG背景为局灶眭或弥漫性变慢，在清醒期无放电或为局灶性放电，波幅最高位于额颞区或颞区；睡眠期接近持续棘慢波发放，常达到睡眠中癫痫性电持续状态(ESES)，颞区波幅最高。发作期EEG与其他局灶性发作没有区别。

长期预后表现

癫痫发作和癫痫样放电一般在15岁以前消失，但失语恢复较慢，约半数患儿不能进行正常的社会交往和学习，常伴有不同程度的行为障碍。

2.8CSWS由Party等在1971年首次报道 

临床特征

起病年龄2个月～12岁，高峰为4～5岁，癫痫发作主要出现在睡眠中，以局灶性发作为主，可有多种发作类型。

病因学

遗传学、代谢性或结构性病因均可存在。

脑电图(EEG)表现

发作间期EEG背景为局灶性或弥漫性变慢，清醒期伴或不伴癫痫样放电，癫痫样放电为局灶性、多灶性及广泛性，额区波幅最高；睡眠期放电明显增多，波幅最高常位于额区和额中央区，同时，局灶性和多灶性放电常扩散为广泛性放电，并达到ESES。发作期EEG依发作类型而不同，常见的局灶性发作与其他局灶性发作的EEG没有区别。 

长期预后表现

病程分为3个阶段，ESES前期、ESES期及ESES缓解期。患儿的癫痫发作及癫痫样放电在15岁左右开始自发缓解，行为和神经心理状态也趋于稳定或改善，遗留行为、认知和语言功能缺陷的严重程度与起病年龄、ESES的持续时间和严重程度密切相关。

2.9婴儿游走性局灶性癫痫由Coppola在1995年首次报道 

临床特征

平均起病年龄为出生3个月，可早到新生儿期起病，起病前发育正常。发作为频繁多灶起始的局灶性发作伴自主神经和运动症状，表现为头眼向一侧偏转、单侧眼睑和眼球抽动、单侧肢体的强直或阵挛，常继发为全面性发作，自主神经表现有呼吸暂停、苍白、脸红等。起病短期内，发作频率增加、症状加重，接近持续多灶性或双侧半球起始发作。

病因学

病因多样且多未知。遗传性病因包括SCNlA、TBClD24、SCN8A、PLCBl、KCNTI基因突变及16p11.2重复等。

脑电图(EEG)表现

发作间期EEG在起病数月内背景逐渐变慢，背景漫波从一侧半球游走到另一侧，发作开始后短期内，醒睡各期出现多灶性放电，放电显著部位为颞区和Rolandie区。发作期EEG：在持续性癫痫发作过程中发作起始部位从一个脑叶到另一个脑叶、从一侧半球到另一侧半球，虽然起始部位不同，但发作期图形相似，表现为局灶性脑区节律性、单一形态的α或θ频段的放电，然后扩散到邻近的脑区或演变到其他不同的脑区，发作间期和发作期图形可重叠存在，一次发作起始的图形或持续存在、或逐渐消退而被其他新起始的图形代替，从而形成非常复杂的多灶性癫痫持续状态。

长期预后表现

所有患儿生长发育落后，并出现严重的精神运动异常，可出现获得性小头和脑萎缩等，起病1年内病死率高，较少能存活数年。

3、EE的治疗进展 

EE的治疗目的是控制癫痫发作、降低或缓解EEG异常及发育预后。

3.1激素及抗癫痫药治疗

OS及EME均缺乏有效的治疗，类固醇和任何类型的抗癫痫药治疗都没有明显的效果，见表2。皮质激素在癫痫中的应用已有50余年的历史。目前促皮质素(ACTH)作为一线药物被广泛应用于婴儿痉挛，对约60％的患儿有效，其中半数以上发作可控制，但易复发，复发率为30％。对于不伴TSC的婴儿痉挛患儿给予类固醇(ACTH或泼尼松)或氨己烯酸作为一线治疗药物。对于由TSC引起者给予氨己烯酸作为一线治疗药物，如果无效，再给予类固醇(ACTH或泼尼松)治疗。应用类固醇或氨己烯酸时要仔细考虑用药的风险一效益比。如果一线药物治疗无效或不能耐受，可以应用托吡酯、丙戊酸、氯硝西泮或拉莫三嗪作为添加治疗。

Dravet综合征患儿应当考虑丙戊酸或托吡酯作为一线治疗药物。如果一线药物治疗无效或不能耐受，可考虑应用氯巴占、司替戊醇、氯硝西泮或左乙拉西坦作为添加治疗。不建议应用卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、苯妥英钠、普瑞巴林、替加宾或氨己烯酸。LGS患儿给予丙戊酸钠作为一线治疗药物。如果一线应用丙戊酸钠治疗无效或不能耐受，可以应用拉莫三嗪作为添加治疗。如果添加治疗仍无效或不能耐受，可考虑的其他抗癫痫药物有托吡酯、卢菲酰胺、左乙拉西坦和非氨酯。CSWS和LKS可首选丙戊酸钠治疗，如果无效，再给予氯硝西泮或类固醇(ACTH或泼尼松)治疗。应用类固醇时要仔细考虑用药的风险一效益比。如果一线药物治疗无效或不能耐受，可以应用左乙拉西坦、拉莫三嗪或托吡酯作为添加治疗.

3.2生酮饮食治疗

生酮饮食为高脂肪、适量蛋白质、低碳水化合物的饮食方案。该饮食可使机体产生类似于饥饿状态下的生活改变(饥饿状态可明显减少癫痫发作)。主要适用于婴儿痉挛、Dravet综合征、LGS等。

3.3外科治疗

药物难治性局灶性癫痫可演变为EE，早期起病的局灶性癫痫可进展为婴儿痉挛及LGS，儿童时期症状性局灶性癫痫可转变为CSWS。这些有局灶或半球损伤的症状性患者可有手术治疗的机会，如采取局灶性切除术或大脑半球切除术。一些LKS患者可采用多处软脑膜下横切术而得到改善，但语言功能难以恢复正常。LGS患者可通过胼胝体切开术改善跌倒发作，迷走神经刺激术亦也可使一些患者的发作次数减少，但完全控制发作者罕见。