2018年癫痫研究最新进展

转载自：神经诺讯  作者：周东

    2018年，癫痫领域研究从疾病机制、药物治疗、癫痫手术到癫痫猝死（SUDEP）等方向均取得了一定进展。四川大学华西医院周东教授在Nature Reviews Neurology上撰文对2018年癫痫疾病研究进展进行了总结性回顾，并阐释了在癫痫疾病研究中开展国际和多学科合作的重要意义。

    虽然在过去二十年间陆续上市的新一代抗癫痫药物（AED）拓展了癫痫治疗的药物选择，但一项在苏格兰进行的由英澳中三国研究者合作完成的观察性队列研究结果显示：新诊断癫痫患者的长期预后并未取得显著改善。该研究追踪了1982年至2012年间1795例癫痫患者药物治疗预后，截止研究结束，1144例（63.7%）患者达到至少1年癫痫无发作，其中有993例患者（86.8%）通过单药治疗达到一年无发作，1028例患者（89.9%）在首个或第二个AED治疗方案达到。随后每尝试一种AED治疗方案，达到癫痫无发作的概率均大幅下降。这些结果说明，为提高癫痫预后，癫痫治疗和研究策略需要转变。

    新的研究进一步证明了添加使用大麻二酚治疗儿童难治性癫痫的疗效与耐受性。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的三期临床试验验证了该药物可以降低Lennox-Gastaut综合症患者跌倒发作的频率。

    AEDs相关的先天畸形是女性癫痫治疗的热点问题。一项基于国际抗癫痫药物妊娠登记（EURAP）的大型队列研究纳入了7355例妊娠事件，评估了8种常用抗癫痫药物的致畸风险。研究显示，不同AEDs致畸风险具有差异，其中丙戊酸致畸风险最高（10.3%），左乙拉西坦致畸风险最低（2.8%）。这些结果有助于根据相对风险选择合适的药物。

    癫痫最新基础研究成果显示了苔藓细胞（mossy cell）作为癫痫治疗新靶点的潜力。苔藓细胞是海马兴奋回路中的关键神经元，这些细胞的部分丢失是颞叶癫痫的特征现象。在最新一项研究中，研究人员结合光遗传学，电生理和行为学方法，应用小鼠颞叶癫痫模型研究苔藓细胞如何参与自发性发作期电活动和空间场景记忆。结果表明减少苔藓细胞丢失或刺激尚存细胞，是治疗颞叶癫痫发作和认知功能障碍的潜在治疗策略。

    尽管已上市了许多新的 AEDs，仍有30%-40% 的癫痫患者的发作未能控制。手术对于经过筛选的难治性局灶癫痫患者可能产生良好疗效。然而，手术并发症的风险，包括卒中，术后出血和感染在内，限制了开颅手术的广泛应用。2018年一项随机单盲对照试验纳入美英印三国共14个中心58例经术前评估适合手术的成人颞叶内侧癫痫患者（MTLE）。研究旨在评估对MTLE患者，立体定向放射外科治疗相对前颞叶切除术的疗效与安全性。结果显示两种方案在MTLE中均有效且具有合理的安全性，表明立体定向放射外科治疗对一些患者是可行的，是一种微创的或可替代开颅手术的治疗方案。

    对众多不宜手术的难治性癫痫患者来说，神经调控术逐渐成为他们的治疗选项之一。特别是丘脑前核 (ANT) 的深部脑刺激术 (DBS) 已显示出令人鼓舞的结果。最近Yu研究团队报道，高频 ANT-DBS 可使背景局域电位去同步化及发作起始区痫样活动减少。这些研究结果表明去同步化是 ANT-DBS 抑制癫痫发作的主要机制。

    癫痫遗传学是 2018年另一个关注热点。一项发表在新英格兰医学杂志上的研究纳入了120个育有一个由“新发致病突变”（de novo）引起的癫痫脑病子代的家庭，评估其再生育后代发生癫痫性脑病的风险。遗传学家通过理论计算该风险约为1%，但该研究结果显示实际风险高达50%。通过单分子分子反转探针技术，研究者在120个受试家庭中10对父母中发现了嵌合突变（即部分携带其后代的致病突变），这10个家庭中4个家庭生育了另一个携带相同突变的患儿。这项研究表明“新发”癫痫性脑病的遗传性之前被低估了。对已生育由“新发致病突变”造成的癫痫性脑病子代的家庭，高覆盖的基因检测可提供更准确的再发风险评估，从而为遗传咨询提供帮助。

    青少年肌阵挛癫痫 (JME) 的遗传基础一直有许多推测，其潜在网络机制仍未厘清。新的一项研究在一个JME大家系中发现了位于肠细胞激酶 (intestinal cell kinase, ICK) 的基因突变, 进一步在 310 例JME患者中的测序发现了22例患者携带21种可能致病的突变。来自ICK模型小鼠的脑片数据也支持了ICK的致病性突变通过干扰有丝分裂，成神经细胞迁移和细胞凋亡介导JME的结论。

    在2018年，我们还对儿童癫痫有了新的认识。癫痫猝死（SUDEP） 风险在儿童癫痫患者中是一个常被忽略的问题，临床医生一般在患者成年前不会提及该问题。据既往研究估算，SUDEP在儿童中的发生率仅为成人的1/5至1/4。然而，最近一项加拿大关于儿童SUDEP的大人群研究却指出，事实可能并非如此。该研究通过三种独立数据来源（国家儿科医生监督项目，儿童神经科医生报告，省级法医尸检报告）识别和验证SUDEP事件。分析结果显示在儿童癫痫中确定或可能的SUDEP发生率为1.45人/1000人·年，与成人相当。因此，临床医生不应低估儿童SUDEP的发生风险，也应针对该风险及时与患儿家属沟通。儿童人群与成人情况类似，药物难治性癫痫、继发全面强直阵挛发作和夜间全面性发作会使SUDEP风险增高。并且对于儿童这类相对特殊的人群而言，严重癫痫性脑病也会使该风险升高。

    过去的2018 年在癫痫基础及临床领域诞生了一系列重量级研究成果。未来，以提高癫痫患者管理水平为共同目标，国际和多学科合作将继续为解决癫痫领域新问题，提供强有力的支持与帮助。

1. 一项关于新诊断癫痫患者的纵向观察队列显示，近年来新抗癫痫药物的使用并未改善癫痫患者的远期预后。

2. 苔藓细胞—在海马兴奋网络中起到重要作用的神经元，可能是未来癫痫治疗方式的新靶点。

3. 一项针对内侧颞叶癫痫患者立体定向放射外科治疗和前颞叶切除手术疗效的随机对照研究显示，在特定患者中立体定向放射外科治疗是可行的替代方式。

4. 可以检测父母嵌合情况的新兴基因测序方式使已有“新发致病突变”导致癫痫脑病的患儿父母能够获得更精准的遗传咨询。

5. 一项流行病学研究发现癫痫猝死（SUDEP）在儿童中的风险与成人相当，提示儿童癫痫患者的猝死风险较既往数据更高。