中国癫痫基因1.0项目多中心合作发现新的癫痫致病基因-MPDZ

山东大学附属儿童医院青年医生罗俊霞和广州医科大学附属第二医院青年医生汪洁，在高在芬主任和廖卫平教授共同指导下，发现新的癫痫致病基因-MPDZ。该研究通过对168例癫痫患者进行三人组全外显子测序分析，发现6例患者携带MPDZ复合杂合错义突变，5例为部分性癫痫，1例为Doose综合征， 4例患者及1例患者母亲有热性惊厥史。进一步研究发现MPDZ基因型及分子亚区域与疾病表型相关：1）纯合截短突变导致重表型先天性脑积水，复合杂合错义突变导致轻表型癫痫；2）复合杂合突变两个位点的距离与癫痫表型轻重相关；3）氢键改变与癫痫表型轻重相关；4）亚分子功能结构域与癫痫表型相关。该研究成果《MPDZ variants associated with epilepsies and/or febrile seizures and the individualized genotype-phenotype correlation》已在国际经典的神经遗传学杂志《Genes & Diseases》（IF 6.8，中科院分区：医学1区、遗传学1区）上正式发表。山东大学附属儿童医院罗俊霞医生和南华大学附属南华医院李赟医生为共同第一作者，山东大学附属儿童医院高在芬主任和广州医科大学附属第二医院汪洁博士为共同通讯作者。该研究在广州医科大学附属第二医院廖卫平教授的悉心指导下完成。本研究临床工作得到了安徽省立医院吕勇主任、山东大学第二医院李鑫医生、暨南大学附属第一医院秦兵主任的大力支持，同时也感谢广州金谱公司、北京智因东方公司和深圳安吉康尔公司做出的贡献。

MPDZ编码的含多个PDZ结构域蛋白，是NMDAR信号复合物成员，可能参与调节AMPA受体增强效应和兴奋性突触可塑性。既往研究，该基因为常染色体隐性遗传先天性脑积水2型（HYC2）的致病基因，偶有癫痫发作报道，但该基因与癫痫相关性尚不明确。本研究应用廖卫平教授提出“基因亚分子致病学说”及创新性致病基因评估方法从基因和变异两个层面进行致评估，明确了MPDZ（均为复合杂合错义突变，符合常染色体隐性的遗传模式）是癫痫的新致病基因，MPDZ基因型及分子亚区域与疾病表型相关。该研究扩展了MPDZ基因的表型谱，揭示了基因型和分子亚区域效应的潜在致病机制，开拓了对癫痫的病因学新认识，在指导癫痫的临床精准治疗和判断预后方面具有重要临床意义。

论文题目：Luo J, Li Y, Lv Y, Li X, Qin B, Cheng C, Liu X, Liao W, Wang J, Gao Z, MPDZvariants associated with epilepsies and/or febrile seizures and the individualized genotype-phenotype correlation, Genes & Diseases, https://doi.org/10.1016/j.gendis.2023.06.006.