第69届AES精粹系列报道第三期
转自《癫痫周刊》-临床新进展
皮质发育不良与癫痫
2015年12月，美国癫痫协会(AES)年会的专家研讨会上，大会主席Ruben Kuzniecky主持皮质发育不良与癫痫的专题讨论会，主要介绍了核磁共振（MRI）在皮质发育与癫痫中的应用新进展，皮质发育不良（MCD）患者的分类、临床与影像学特征等。现摘录部分重点内容与大家分享：
皮质发育不良与癫痫：病例报告
来自华盛顿大学神经科的Hogan博士，介绍一例皮质发育不良导致癫痫发作的病例。强调对皮质发育不良导致癫痫患者的治疗，包括对相关神经影像特征的认识，以及明确这类患者实施手术治疗的可能性。
患者17岁时出现癫痫发作，以眼前移动性闪光及视物模糊开始，有时发展至意识丧失、牙关紧闭，双上肢强直。20岁时临床发展至强直阵挛，给予拉莫三嗪治疗。22岁时癫痫再发，给予卡马西平、左乙拉西坦及托吡酯治疗。24岁时出现部分性癫痫发作，每周一次。抗癫痫药（AEDs）治疗期间，患者逐步发展为难治性癫痫。头颅磁共振检查发现脑灰质异位。
皮质发育不良导致癫痫的患者，可以从基因、神经影像、神经系统综合征等方面综合诊断，并给予内科药物治疗和外科手术治疗。
皮质发育不良的基因
Walsh医师介绍了皮质发育不良（MCD）的基因。首先介绍了符合孟德尔遗传方式的MCD。显性遗传相关基因包括TSC1，TSC2，DEPDC5，NPRL2及NPRL3，新发突变率高。X连锁方式遗传的相关基因包括DCX，FLNA，新发突变亦常见。隐性遗传的基因突变罕见，父母血缘关系近、早发、可能伴发癫痫，种类繁多。
其次，介绍了各类MCD的临床表现和基因特点。“经典型”无脑回畸形为遗传性，病情严重很少传代，突变基因包括LIS1，DCX，TUBA1A，TUBB2及其它tubulin基因，DYNC1H1和X连锁的ARX基因等。II型无脑回畸形与“经典型”鉴别不难，常为隐匿式遗传，以脑积水、白质病变、相关性肌病、视网膜发育不良为特征性表现，致病基因包括POMT1，POMT2，FKTN，POMGnT1及GTDC2等。皮质下灰质带状异位患者为女性，由X连锁DCX突变引起。男性DCX突变表现为无脑回畸形，50%为新发突变。
再者，介绍了体细胞突变在癫痫发作伴MCD的重要地位，以及突变通过mTOR通路影响发病过程。体细胞突变的基因，包括皮层下带状灰质异位LIS1，DCX、半侧巨脑症AKT3E17K、局部皮质发育不良基因。mTOR控制蛋白合成、细胞体积、细胞分化以及细胞识别。该通路上出现的功能获得性突变，导致半侧巨脑症（HME）。结节性硬化发病机制也与mTOR激活相关。
最后，介绍了数个新近发现的部分性癫痫伴局部皮质发育不良的基因，包括导致常染色体显性遗传的局灶性癫痫的DEPDC5， NPRL2和NPRL3。总结了遗传咨询的重要性，以及对将来治疗的影响。
皮质发育不良的神经影像
来自纽约NYU医学院，NYU癫痫中心的Kuznlecky博士，介绍了皮质发育不良的神经影像。首先介绍了MCD的MRI特点，包括一级特点（全面异常、半球异常、局灶或多灶性异常、其它结构性异常）、二级特点（一级特点的进一步细分）。
其次，介绍了MCD的分类。进一步展示了各种分类的头颅MRI影像。细胞增殖异常导致的MCD，展示了小头畸形、半侧巨脑症、局灶性皮质发育不良的影像。提出50-80%的致痫灶，在常规MRI上无法看出。由于细胞迁徙异常引起的MCD，展示了无脑回畸形、Cobblestone（鹅卵石样）和皮质异位的影像。还展示了皮层发育异常和皮质组成异常的头颅MRI影像。
随后，介绍了多小脑回畸形（PMG）分类和各种PMG综合征。展示了多小脑回、多灶性、非对称性PMG，单侧的多小脑回、先天性双外侧裂综合征（CBPS），双侧PMG综合征，家族性脑裂畸形/多小脑回综合征的影像。
然后，介绍了影像学如何更好的帮助MCD诊断：包括加强灰质/白质的对比度，更高的平面分辨率，更好的信噪比（SNR），计算机分析，设备改进能力、配备多影像模式PET/SPECT，以及新靶点（炎症、受体等）的网络分析。展示了CBPS异常纵向纤维素、单侧多小脑回MEG/PET，多小脑回的MEG，以及胎儿磁共振诊断MCD。
皮质发育不良相关的神经综合征
来自加利福尼亚大学儿科与神经科的Eliott H. Sherr教授，介绍了《皮质发育不良相关的神经综合征》。首先介绍了大脑发育不良相关综合征认识的现状：认识这些综合征，其潜在的基因特点并未知晓。新发现的综合征扩充了临床表型谱，可由拷贝数变异和单基因突变引起。
其次，介绍了三种综合征：Aicardi综合征、PEHO综合征及1qter缺失综合征。Aicardi综合征致病基因不明确。主要表现为婴儿痉挛、脉络膜视网膜缺损、胼胝体发育不全、广泛皮层发育异常、可能合并肿瘤。Aicardi综合征的基因特点，仅在女性或XXY男性中发病，家族中不会出现第二例患者，同卵双胞胎表现不一致有病例报道，无民族偏向性，在1例患者中报道过TEAD1新发突变。
随后，讲者介绍了1例Aicardi病，该病例发现了一项新的致病基因。表现有发育倒退，视神经萎缩、痉挛性截瘫、周围神经病、癫痫等，MRI呈现进行性小脑和大脑萎缩。外显子测序提示KIF1A基因的新发突变，扩大了该病的表型谱。
PEHO综合征临床表现为进行性脑病、高峰节律紊乱、高渗和视神经萎缩，肌阵挛和婴儿癫痫发作。有报道4例患者携带新发T99M突变，2例患者携带A215，216突变。KIF1A的新发突变患者临床上有发育退化，但不伴癫痫。KIF1A突变位点引起蛋白结构变化，可能通过减退轴索运输突触小泡导致发病。
1qter新发缺失引起小头畸形、胼胝体发育不全、癫痫、自闭症及智力障碍。AKT3和ZNF238为可能的致病基因。ZNF238为最新报道通过外显子测序发现的突变。病例为4岁男性患儿，癫痫发作、ASD、GDD、小头畸形，MRI提示部分胼胝体缺失、白质容积缩小，全外显子测序发现ZNF238基因上点突变c.1466A>T，为致病位点的可能性很大。
MCD相关综合征的药物治疗
来自密歇根大学的Shellhaas博士，介绍了《MCD相关综合征的药物治疗》。对无法行外科治疗的MCD患者而言，药物治疗证据很少，癫痫很难控制。首先介绍了结节性硬化（TSC）相关的癫痫发作治疗。指南推荐可按常规抗癫痫治疗。TSC合并婴儿痉挛可用氨己烯酸，其它使用较多的药物有丙戊酸和左乙拉西坦。氨己烯酸在小鼠模型发现可抑制mTOR途径。何时开始抗癫痫发作治疗，是否在未出现发作时启动治疗，预防痉挛会不会改善神经发育等问题仍有争议。
随后，介绍了mTOR抑制剂。其在动物模型上能预防癫痫、增加髓鞘形成和突触功能、改善学习能力，更好的控制癫痫发作。在TSC伴癫痫发作的患者中，进行了一项前瞻性、开放性、I/II期临床试验，依维莫司5mg/m2/天给药。结果发现，随着时间延长，癫痫控制良好。但是，mTOR抑制剂的不良反应常见。
接着，介绍了非TSC患者的癫痫发作治疗。此类治疗的循证依据较少。举例15岁患者、局灶性阵挛性癫痫发作。染色体3p重复突变，使用左乙拉西坦能控制癫痫发作，但是否能停药不得而知。FDA批准的治疗Lennox--Gastaut综合征的药物有拉莫三嗪、托吡酯、非氨脂、rufinimide、氯巴占。生酮饮食虽可选用，但证据很少。最后，介绍了2015年ILAE对于婴儿癫痫的治疗推荐。
脑发育不良的外科治疗
来自耶鲁大学癫痫项目组主任Spencer医师，介绍了《脑发育不良的外科治疗》。发育不良从外科角度分3型：I型为神经元和胶质细胞异常增殖或凋亡；II型为神经元异常迁移；III型为迁移后的异常生长。
III型异常包括脑裂畸形及瘢痕性脑回。脑裂畸形可以考虑手术治疗，如1例18岁、右利手、发育迟缓的女性患者，15岁时出现难治性复杂性部分性癫痫。视频EEG提示右侧半球起源。行右侧大脑半球切开术，术后癫痫发作完全缓解。另1例17岁男性瘢痕性脑回患者，9岁始出现难治性复杂性部分性癫痫。癫痫发作起源于左侧半球脑软化灶及左侧颞叶，行左侧颞顶枕叶切除术。术后服抗癫痫药物，癫痫发作完全缓解。
II型异常主要介绍了脑室周围非结节状异位，如1例16岁、发育迟缓、女性难治性癫痫患者，每日均有复杂部分性发作。fMRI和WADA试验均提示右侧语言优势。致痫区大部分在语言区后方，但有一些重叠。行右后颞叶切除，癫痫发作频率和行为均有改善。另一例脑室周围结节状异位女性患者，20岁，发育迟缓伴难治性复杂性部分性癫痫，有婴儿痉挛症病史，11岁出现癫痫发作，致痫区位于皮层脑室周围结节。多处局部切除，缓解网络区域起源的癫痫发作。脑室周围结节的癫痫外科手术，应用MR引导激光切除，损伤最小。
I型主要包括神经发育性肿瘤（神经节神经胶质瘤、神经节细胞瘤和DNET）以及部分性皮质发育不良（II型）。部分性皮质发育不良的癫痫发作，手术治疗能够完全缓解。总结：手术为很多皮质发育不良的难治性癫痫患者，提供了很好的治疗手段。新的分类非常复杂，但对理解皮质发育不良的广泛范围很有用途。颅内EEG对癫痫发作定位和皮层区定位有优势。
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